每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜陳俊杰    

“寧可與漸凍癥戰(zhàn)死，不會面對絕癥屈辱等死。”

近日，國內(nèi)漸凍癥（肌萎縮側索硬化癥，ALS）“斗士”蔡磊已喪失語言能力的消息受到廣泛關注。在蔡磊的最新回應中，他坦言“現(xiàn)在五體癱軟無法言語，壓痛、口水、嗆咳、吞咽、憋氣每天都在折磨”，但也同時表示每天依然通過眼控在高效處理工作，“近期我剛宣布了過去20個月對外科研資助超過5000萬元，這背后是上百個科研項目的合作”。

據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者梳理，今年以來國內(nèi)漸凍癥領域研發(fā)進展消息頻傳，但公司多為初創(chuàng)企業(yè)，產(chǎn)品管線多處于IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）或臨床早期階段，融資仍然是一道關卡。

“蔡磊總一直在為這些有有效成果的藥企呼吁、聯(lián)系融資，但是今年依然很難。”9月28日，蔡磊方面接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時表示，隱藏在資金難題背后的，是ALS藥物研發(fā)本身所存在的巨大難度。

首個對因治療藥物進入中國，多款核酸藥物處于早期臨床階段

作為一種運動神經(jīng)元病，漸凍癥的病因尚未完全明確。近200年來全球有1000多萬人因此死亡，治愈率為0，絕大多數(shù)患者在患病后2至5年內(nèi)死亡。

過去幾年，在蔡磊不斷努力下，漸凍癥已成為大眾所知曉的疾病，藥物研發(fā)進展也不斷加快。而談到今年以來，國內(nèi)漸凍癥領域最值得關注的進展，有業(yè)內(nèi)人士認為是渤健（Biogen）的反義寡核苷酸（ASO）藥物——Tofersen（托夫生注射液）進入中國。

一方面，托夫生注射液是全球獲批的3款ALS治療藥物之一，可用于攜帶SOD1（超氧化物歧化酶1）基因突變的ALS成人患者，其在中國獲批，既填補了國內(nèi)沒有針對SOD1-ALS患者的藥物空白，也意味著國內(nèi)ALS患者的治療選擇已經(jīng)與國際同步。

另一方面，托夫生注射液是全球首個且唯一“對因治療”的漸凍癥藥物，與利魯唑和依達拉奉不同，該藥物可以從源頭上減輕運動神經(jīng)元損傷，在2023年4月獲得FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的加速批準后，次年9月就在中國獲批，中美獲批時間差較以往大大縮短。

目前，另一款ASO療法——由美國公司Ionis Pharmaceuticals研發(fā)的Ulefnersen（ION363）也正處于針對ALS患者的3期臨床試驗階段。

在核酸藥物領域，還有多款在研ALS療法處于早期臨床階段，其中包括一家中國藥企——中美瑞康在研的siRNA（小干擾RNA）療法RAG-17、RAG-21。目前，這兩個藥物均已獲得FDA孤兒藥資格認定，RAG-17于今年2月進入1期臨床試驗階段。

根據(jù)公司提供給記者的資料，RAG-17在1期臨床單次劑量遞增研究中展現(xiàn)出積極結果，具體表現(xiàn)為快速、深度、持久的生物標志物響應。

中美瑞康方面還表示，通過和蔡磊團隊的密切交流，公司關注到針對炎癥、針對線粒體的研究正在逐步顯現(xiàn)出其過去可能被低估的地位。

中國藥企成為ALS藥物研發(fā)主力軍，IIT研究破解研發(fā)困局

除了寡核苷酸療法外，小分子藥物、抗體藥物、基因治療藥物等也在漸凍癥治療中展現(xiàn)出巨大潛力，與以往不同，國產(chǎn)廠商已經(jīng)逐漸成為推動創(chuàng)新藥物出現(xiàn)的主力軍。

據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者不完全統(tǒng)計，2025年以來，不包括IIT研究在內(nèi)，國內(nèi)漸凍癥領域藥物研發(fā)進展多達15條。其中，神濟昌華的SNUG01、喜鵲醫(yī)藥的硝酮嗪、士澤生物的XS228、復宏漢霖的HLX99走出國門，獲得FDA的臨床試驗許可，前兩者均與蔡磊團隊有關，都開展過IIT研究。

2025年以來，國內(nèi)漸凍癥領域藥物研發(fā)進展（未納入IIT研究）每經(jīng)記者根據(jù)公開資料制圖

“為什么我們基本都先啟動IIT？（主要是）因為罕見病藥物研發(fā)面臨天然的‘雙低困境’。”9月28日，蔡磊方面在接受記者采訪時表示，ALS全球患病率約2.7/10萬，市場商業(yè)價值有限，藥企難以通過未來銷售回收早期研發(fā)成本；而且，罕見病基礎研究薄弱、疾病機制復雜，早期研發(fā)失敗風險極高，導致資本對這類項目的投入意愿普遍偏低。這兩大問題讓多數(shù)藥企對啟動正式的1期臨床試驗望而卻步。

而IIT的核心價值恰好在于破解這一困局。它以臨床研究者為核心發(fā)起，依托醫(yī)療機構的現(xiàn)有資源開展，無需藥企承擔大規(guī)模的試驗啟動成本。同時可靈活納入患者群體參與，能快速獲取藥物在真實臨床場景中的初步安全性與有效性數(shù)據(jù)，如劑量耐受性、癥狀改善趨勢等。

“這種低成本、高效率的模式，既為藥企規(guī)避了早期盲目投入的風險，產(chǎn)出的可靠數(shù)據(jù)又能幫助藥企向監(jiān)管機構、投資方證明藥物的研發(fā)潛力，進而推動藥物正式進入注冊性1期臨床試驗，同時也為后續(xù)融資提供了扎實的臨床依據(jù)。”

蔡磊方面認為，IIT除了為藥企和資本提供了風險可控的決策依據(jù)，也為患者搭建了更早接觸潛在治療手段的橋梁，是罕見病創(chuàng)新藥從實驗室走向臨床的不可或缺的支撐機制。

初創(chuàng)企業(yè)融資是一個巨大挑戰(zhàn)，ALS賽道融資仍然較冷

今年5月，禮來與英國公司Alchemab達成總價值4.15億美元的授權協(xié)議，共同開發(fā)用于治療ALS及其他神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新候選藥物ATLX-1282。而且，Tofersen作為FDA首個基于生物標志物加速批準的ALS藥物，也是Biogen與美國公司Ionis合作開發(fā)的。

但記者注意到，國內(nèi)ALS領域的公司多為初創(chuàng)企業(yè)，鮮有大藥企涉足，產(chǎn)品管線多處于IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）或臨床早期階段，還沒有大額BD（商務拓展）誕生。

蔡磊方面告訴記者，在當前的制藥行業(yè)生態(tài)中，大型藥企的核心精力聚焦于藥物的后期開發(fā)與商業(yè)化落地，而從科學思路萌芽到臨床試驗啟動的早期研發(fā)階段，更多由中小型創(chuàng)業(yè)藥企扛起重任。這些創(chuàng)業(yè)藥企多由經(jīng)驗豐富的科學家領銜，但由于尚未擁有能持續(xù)盈利的成熟產(chǎn)品，其研發(fā)進程高度依賴外部投資的“輸血”，所以融資是一個巨大挑戰(zhàn)。

根據(jù)公開資料，2020年，暨南大學粵港澳神經(jīng)再生研究院教授、大腦修復中心主任陳功應京東前副總裁蔡磊的邀請，開始研究漸凍癥藥物，此后成立了神曦生物中國公司。但為了完成2024年初開始的A輪融資，這位知名學者至今還在跑動。

而像神濟昌華、中美瑞康這類已經(jīng)把藥物推進到臨床階段的企業(yè)，依舊面臨著資金壓力。9月28日，神濟昌華方面對記者表示，公司目前還在籌備1期臨床試驗中，相信SNUG01有望填補當前治療空白，但罕見病藥物研發(fā)面臨一些共性的融資挑戰(zhàn)。

中美瑞康方面也告訴記者，盡管今年創(chuàng)新藥領域熱度居高不下，但漸凍癥領域的融資仍然較冷，從國內(nèi)市場來看，僅士澤生物、神濟昌華等少數(shù)企業(yè)完成億元級融資；美元基金對ALS賽道的認知仍停留在“小而美”的細分范疇，其在該賽道的單筆投資金額與投資事件數(shù)量，均遠低于腫瘤、代謝疾病等成熟領域。

士澤生物則對記者分享了在當前融資環(huán)境下獲得B+輪融資的經(jīng)驗，關鍵是通過硬核技術（全球首個且迄今唯一用于治療漸凍癥的擁有孤兒藥資格的iPS衍生細胞藥物）、實質(zhì)臨床進展、頂尖研發(fā)團隊、醫(yī)院權威背書的組合，向資本市場證明了公司iPSC（誘導多能干細胞）細胞療法解決帕金森病、漸凍癥等缺乏根治方案的重大疾病的能力與明確的商業(yè)化路徑。

資金難題背后是藥物研發(fā)難度，企業(yè)呼吁罕見病支持體系

“雖然現(xiàn)有的ALS藥物研發(fā)項目多數(shù)處于早期階段，但早在三四年前，團隊就已經(jīng)參與推動，由此可見藥物研發(fā)周期的漫長，也足以見得ALS藥物研發(fā)的巨大難度。”

蔡磊方面告訴記者，團隊長期以來一直與眾多科學家長期扎根于基礎研究以及臨床前實驗工作，在這個過程中，深刻體會到了這一疾病的復雜程度之高——病因尚未明確、患者異質(zhì)性強、發(fā)病機制錯綜復雜、藥物研發(fā)很難精準地鎖定核心作用靶點??

士澤生物方面也深有同感。目前，在干細胞治療ALS領域，尤其是iPSC這一前沿方向，全球幾乎沒有成熟的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗、工藝或質(zhì)量標準可供借鑒。除了技術路徑的“絕對空白”，公司還面臨著監(jiān)管溝通的“范式空白”、臨床開發(fā)的“經(jīng)驗空白”，難點不僅在于科學探索的“無人區(qū)”，更在于要在科學、監(jiān)管和臨床三大領域，同步完成從0到1的體系創(chuàng)建。

實際上，這也是許多罕見病藥物研發(fā)的共同痛點。在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時，士澤生物與中美瑞康分別針對國內(nèi)市場現(xiàn)狀提出建議，在許多方面有共通之處。

比如，在監(jiān)管政策層面，兩家公司的建議均聚焦“加速藥物落地”展開。士澤生物呼吁完善孤兒藥認定與審評通道，推動突破性療法認定、靈活臨床試驗設計及基于替代終點的附條件批準，并建議延長獲批藥物市場獨占期（如美國7年標準），保障研發(fā)回報；中美瑞康則進一步提出，需放開罕見病附條件上市政策，為ALS等領域創(chuàng)新療法鋪路。

在資金與經(jīng)濟支持上，士澤生物主張通過研發(fā)稅費抵扣、政府補貼及“政企/支付方風險共擔”降低前期壓力；中美瑞康則針對ALS賽道特性，建議資本設立神經(jīng)退行性疾病專項子基金，以長周期、低股權稀釋模式支持研發(fā)，避免“融資斷檔”導致管線夭折。

另外，在科研協(xié)作領域，士澤生物建議政企學共建全國罕見病患者登記庫、生物樣本庫，并打破數(shù)據(jù)孤島；中美瑞康則將視野延伸至全球，提出整合國際資源建立統(tǒng)一疾病數(shù)據(jù)庫，推動研究成果共享。

封面圖片來源：每日經(jīng)濟新聞 劉國梅 攝